NRG1:极具潜力疾病治疗靶点,NRG1融合更为罕见致癌基因

浏览次数:21      日期:2021-02-18 11:18:31

2021年1月7日,美国FDA授予Zenocutuzumab(MCLA-128)快速通道称号,可作为一种潜在治疗选择,用于治疗NRG1基因融合的转移性实体瘤患者。国际学术期刊《Journal of Thoracic Oncology》曾报道NRG1融合基因的治疗后,肿瘤明显缩小的案例 [1-3]。随后,这一肿瘤新靶点逐渐走向大众视野。NRG1融合是一种比较罕见的致癌基因,在多种实体瘤中均被发现,但最近,也有研究显示NRG1在肿瘤中的正向调节作用。无论是损害或保护机制,NRG1都将为肿瘤治疗提供新的方向。那么,什么是NRG1?NRG1融合的作用是怎样的?NRG1在肿瘤中的研究进展如何?今天,我们一起来了解一下。

1,NRG1的结构和功能

NRG1(神经调节优德官网手机版1,又称为ARIA,HRG,GGF,NDF),是表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)家族成员之一,分子量为44 kD [4, 5]。NRG1优德官网手机版质结构主要包括:胞内区结构,跨膜区,近膜序列,胞外的EGF样结构域,免疫球优德官网手机版样结构域和氨基酸序列(图1)。NRG1基因通过选择性启动子的使用和剪接,会形成4个亚型:I型NRG1~VI型NRG1,其中最主要的是I型~III型3种不同的NRG1亚型。所有类型的NRG1都含有α,β两种EGF样结构域。EGF样受体结合域是ERBB受体酪氨酸激酶活化的必要条件,位于胞外结构域的近膜区 [6]

图1. NRG1优德官网手机版结构示意图

*本图来源于Prolactin 出版物[6]

NRG1主要表达于胶质细胞和神经元以及乳腺,心肌,肺,肾,肝等器官,在神经系统,心肌,乳腺发育中起重要作用 [4, 5]。有研究发现,NRG1β在神经系统,心肌细胞内表达较NRG1α高,而NRG1α在乳腺中的表达较NRG1β高 [7, 8]。此外,越来越多的研究表明NRG1融合与多种肿瘤的发生发展密切相关 [4, 5]

2,NRG1优德官网手机版的受体

NRG1是EGF配体家族的一员,与ERBB家族受体酪氨酸激酶结合参与细胞的生物学进程 [9]。ERBB受体共有四种:ERBB1ERBB2ERBB3和ERBB4。NRG1介导的信号主要经由ERBB2,ERBB3和ERBB4 (图2[6]。事实上,ERBB受体之间往往形成同二聚体或异二聚体形式,再与配体NRG1发生反应。其中,ERBB2自身无法形成同源二聚体,需要ERBB3或ERBB4的参与形成异源性二聚体,才能与NRG1结合。NRG1作为ERBB的激动剂或配体,与ERBBs结合后,形成二聚体复合物NRG1/ERBBs,激活信号通路 [6, 9, 10]

图2. 不同亚型NRG1与受体结合

*本图来源于Prolactin 出版物[6]

此外,如图3所示,NRG1能与很多其他不同的基因位点融合,比如CD74,SLC3A2,SDC4等,形成新的融合基因后在细胞膜上表达对应的融合优德官网手机版,NRG1基因融合可激活并保留NRG1优德官网手机版的EFG样结构域,使NRG1融合可持续与ERBB受体(ERBB2和ERBB4)成员结合。由此,NRG1融合会导致相关信号通路持续活化,引起细胞增殖失控,导致肿瘤发生 [11]

图2. NRG1融合保留NRG1的EGF样结构域

*本图来源于Clinical Cancer Research 出版物[11]

3,NRG1介导的信号通路

NRG1通过NRG1/ERBBs信号系统,启动了复杂的细胞内信号级联反应,激活细胞外信号调节激酶(ERK),磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks),丝氨酸/苏氨酸优德官网手机版激酶(AKT),促分裂原活化优德官网手机版激酶(MAPK),优德官网手机版激酶C(PKC)和Janus激酶和信号转导转录激活因子(JAK-STAT)。NRG1参与这些信号转导途径的活化,引起细胞的增殖,分化和抗凋亡变化,进而发挥其生物学功能 [12]

图4所示,在雪旺细胞中,NRG1结合ERBB3/ERBB2异源二聚体,进一步介导细胞内信号转导,激活了多种信号级联,其中包括Ras,细胞外信号调节激酶1/2(Erk1/2),磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt通路,Ca2+的动员,Ca2+依赖性优德官网手机版激酶C(PKC)和NFAT活性。NRG1信号转导途径的活化影响了雪旺细胞的存活,增殖,迁移,分化等活动 [13]

图2. NRG1结合ERBB3/ERBB2激活下游通路

*本图来源于Academic Press 出版物[13]

4,NRG1在疾病中的作用

4.1 NRG1和神经相关疾病

NRG1作为一种神经调节优德官网手机版,它可促进神经系统发育,抑制神经元凋亡,还能诱导细胞因子的表达,如果NRG1或NRG1/ERBB发生异常,可能造成神经系统相关疾病,如阿尔茨海默症(AD),肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等 [14]

NRG1在突触可塑性方面起重要作用,NRG1/ERBB4介导的信号与神经紊乱有关 [15]。此外,NRG1是精神分裂症的易感基因,研究发现,NRG1高表达者发生精神分裂症的几率要高于未表达者 [16]。在周围神经系统的雪旺细胞中,NRG1分泌多种神经因子和生物活性物质为神经轴突再生提供支持和引导。高表达的NRG1使雪旺细胞在神经损伤的再生和修复过程中发挥更大效能 [13]

4.2 NRG1和心脏相关疾病

除了神经系统,NRG1对于心脏正常发育也必不可少,在心脏的发育及功能维持方面发挥着重要的作用。有研究显示,间歇运动可通过激活心肌NRG1及其受体表达,上调PI3K/Akt优德官网手机版表达,抑制心肌细胞凋亡,改善心脏功能 [17]

4.3 NRG1和癌症相关疾病

越来越多的研究也表明,NRG1能调控肿瘤细胞的生物学功能,NRG1/ERBBs参与到复杂的调控机制,有时NRG1表达促进肿瘤细胞的增殖,侵袭和转移,但有时NRG1表达的细胞会发生癌细胞凋亡,起到抑制癌细胞生长的作用 [18, 19]

在正常乳腺细胞中,NRG1表达正常,但在乳腺癌细胞中,NRG1表达极少,研究发现,下调NRG1表达会增加巢状的细胞增殖,提示NRG1在乳腺癌中可能是抑癌基因,NRG1的失活或者缺失可能会诱导乳腺癌的发生发展 [20]

最近研究发现,在非小细胞肺癌中,靶向抑制NRG1的表达,能促进NSCLC的增殖,侵袭和迁移,提示NRG1对非小细胞肺癌影响存在正向调节作用 [21]。然而在结直肠癌中,研究者发现亚型NRG1 Ⅲ 在结直肠癌中表达上调,可能共同参与了结直肠癌的进展,提示NRG1可作为结直肠癌早期诊断和靶向治疗新的候选靶基因 [22]。

近几年,最引人关注的是,NRG1融合异常导致的肿瘤。有数据表明,NRG1融合发生比例最高的是非小细胞肺癌,同时它还常见于肾癌,甲状腺癌,胆囊癌,膀胱癌,卵巢癌,胰腺癌,乳腺癌,结直肠癌以及肉瘤和神经内分泌癌等癌症中 [23]。这将为更多肿瘤患者提供靶向治疗的机会。

5,NRG1的研发药物及临床前景

NRG1在神经,心脏等器官中起到重要作用。越来越多的证据表明,NRG1的异常表达和NRG1的融合往往会引发神经和心脏功能问题。最新数据显示,美国Salubris研发的NRG1融合优德官网手机版药物JK07,适应症为慢性心衰,目前已处于临床I期。这也提示,随着人们对疾病了解的不断加深,优德官网手机版技术的不断进化,优德官网手机版药在心血管,神经系统疾病,痛风,感染和神经系统疾病等并非传统的优德官网手机版药适应症领域也慢慢渗透。

同样值得关注的是,大量研究已证实,NRG1在肿瘤中扮演着两种角色,促癌基因或抑癌基因。NRG1作为一个新星的靶点,其在肿瘤中的作用机制有待进一步探索,目前国内外尚无抗NRG1或NRG1优德官网手机版在研的临床药物,具有较大的开发潜力。尤其是NRG1融合的发现,作为一个罕见的致癌驱动基因,目前的研究主要集中在针对这一全新致癌靶点进行的优德官网手机版药物开发,比如双特异性优德官网手机版Zenocutuzumab(MCLA-128)已获FDA快速通道资格,且在先前接受过治疗的NRG1基因融合胰腺癌患者中表现出了良好的疗效,有望为肿瘤患者带来新的希望。

事实上,优德官网手机版药物已经成为治疗肿瘤的重要产品。国内各大药企也将优德官网手机版药物作为研发重点,也是药企开拓市场的明星产品。2020年我国优德官网手机版药物产业总体市场规模约548亿元,预计2022年扩大至890亿元。随着对NRG1在神经,心脏,肿瘤等机制方面的深入研究,NRG1优德官网手机版或抗NRG1优德官网手机版或将掀起市场的巨大需求,前景非常广阔。

参考文献:

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[3] Cheema, Parneet K., Mark Doherty, and Ming-Sound Tsao. "A case of invasive mucinous pulmonary adenocarcinoma with a CD74-NRG1 fusion protein targeted with afatinib." Journal of Thoracic Oncology 12.12 (2017): e200-e202.

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