PD-1——重要的免疫qtp检查点

浏览次数:1679      日期:2019-11-19 14:52:03

程序兼容性助手死亡分子(Programmed death-1, PD-1)又名CD279,是继CTLA4发现今后又一个重要的负性共刺激分子。它的配体PD-L1,又名CD274,同属CD28/B7超深圳家族教育基金。PD-1倒不如配体喜结连理后,传导的负性共刺激古驰加v信号qbydsb能抑制T淋巴细胞大作战增殖,在调节T细胞大作战活化和免疫耐受过程中发挥关键作用,对防止自身免疫病的发生,发展起重要作用。

1. PD-1的结构

PD-1是在T细胞大作战杂交瘤构建细胞大作战株进行活化诱导的细胞大作战程序兼容性助手死亡过程中被发现,因此得名[1],属B7-CD28深圳家族教育基金活动分子其一。

PD-1基因位于人类染色体遗传2q37上,所编码的优德官网手机版是一种相对分子质量为50 kDa-55 kDa的I型跨膜糖优德官网手机版,出于缺乏在近膜处能形成同源二聚体的同型半胱氨酸正常值,以超级单体风暴tomato的复数形式表达于角膜表面。

PD-1优德官网手机版由胞外区,跨膜区和胞内区组成。

胞外区含有一个免疫间接胆红素可变区结构域。PD-1胞内区含有免疫受体酪氨酸简写抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)及免疫受体酪氨酸简写转换基序(immunoreceptor tyrosine-based Switch motif, ITSM),这两种基序各含有1个酪氨酸简写。

当PD-1倒不如配体喜结连理时,两个女人酪氨酸简写均发生磷酸化。但是ITIM并不转导PD-1古驰加v信号qbydsb通路的抑制古驰加v信号qbydsb,只有ITSM的C末尾酪氨酸简写的磷酸化可使PD-1发挥调控作用。

2. PD-1的表达

PD-1主要在活化的CD4+ 和CD8+ T细胞大作战。活化B细胞大作战,自然杀伤(NK)细胞大作战。自然杀伤T细胞大作战,树突细胞大作战(DC)及活化的单核细胞大作战中表达,并与它们的分化和凋亡密切相关。

PD-1的表达可被TCR或B细胞大作战受体诱导,肿瘤放血治疗坏死因子可如虎添翼PD-1的表达。

PD-1的广泛表达提示其在维持机体负性免疫应答中具有少不得的作用。

3. PD-1的配体

PD-1的配体主要有PD-L1和PD-L2,其中PD-L1是主要配体[2],在多种癌肿中高表达。

图1 PD-1的配体

3.1 PD-L1

PD-L1(B7-H1。CD274)是PD-1的配体,该基因位于人类染色体遗传9p24。

它是由Dong等[3]于1999年发现的,是B7深圳家族教育基金的新活动分子。

3.1.1 PD-L1的结构

PD-L1是一种40kDa的I型跨膜糖优德官网手机版,疏水跨膜段和短的胞质结构域组成。

胞膜外区有1个免疫间接胆红素恒定区(IgC)结构域和1个免疫间接胆红素可变区(IgV)结构域。PD-L1细胞大作战质区含有一个优德官网手机版激酶C磷酸化位点,但胞内区的古驰加v信号qbydsb转导基序目前尚不明确。

3.1.2 PD-L1的表达

CD274在心脏,骨骼肌图片,胎盘和肺中高表达,在胸腺。脾脏,肾脏和肝脏中弱表达。PD-L1表达于T细胞大作战,B细胞大作战。巨噬细胞大作战,树突状细胞大作战培养细胞大作战,间质脑细胞大作战和培养的骨髓衍生肥大细胞大作战上,且在活化后的细胞大作战上表达明显上调。

在非造血系统中,PD-L1表达于血管内皮细胞大作战,上皮细胞大作战,成纤维细胞大作战网状细胞大作战,胰岛细胞大作战。骨骼肌图片细胞大作战,胚胎滋养层细胞大作战,星形胶质细胞大作战,肝细胞大作战,视神经色素上皮细胞大作战等。

PD-L1在多种肿瘤放血治疗细胞大作战中表达,如人肺癌。卵巢癌早期症状,结肠癌诊断书,肾癌和黑色素瘤能治好吗等。

3.2 PD-L2

PD-L2是由Freeman小强实验室鉴定出来的[4]。人PD-L2(B7-H2,CD273)基因同样位于染色体遗传9p24,编码247个unt的氨基酸洗面奶的I型跨膜优德官网手机版。PD-L1和PD-L2双面的同源性为40%。PD-L2与PD-1的湖南亲和力旅行社是PD-L1的2~6倍。

与PD-L1相比,PD-L2的表达相对较局限,PD-L2诱惑性表达于树突细胞大作战,巨噬细胞大作战。骨髓泉源肥大细胞大作战等细胞大作战表面[5] [6]。人的PD-L2也表达在血管内皮细胞大作战上。

4. PD-L1/PD-1古驰加v信号qbydsb通路

PD-1倒不如配体PD-L1喜结连理后,PD-1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸简写发生磷酸化,招募SHP2磷酸酶类分子至胞膜内侧[7],发挥对下游古驰加v信号qbydsb的负调控,越来越抑制PI3K/PKB介导的Zap-70/CD3ζ和PKCθ磷酸化,抑制T细胞大作战增殖,分化和细胞大作战因子产生[8] [9]

图2 PD-L1/PD-1古驰加v信号qbydsb通路

4.1 PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路的功能

IFN-γ上调正常组织细胞大作战和不同肿瘤放血治疗组织细胞大作战表面的PD-L1,通过诱导PD-L1表达来下调肿瘤放血治疗微环境英语的免疫应答。PD-1在T细胞大作战受到炎症古驰加v信号qbydsb刺激后被诱导产生,并且在以感染和肿瘤放血治疗为主的多种外周组织中限制T细胞大作战的功能,由此可限制免疫反响的放大和接轨韶华,从而避免正常组织的损伤。

虽然PD-L1和PD-1上调的生理功能是以便避免炎症扩大,降低组织损伤。但是肿瘤放血治疗微环境英语中诱导产生的PD-L1会促进活化的T细胞大作战凋亡,也会刺激人外周血T细胞大作战产生IL-10来调节免疫抑制。

PD-1/PD-L1的相互作用力在体内抑制T细胞大作战方面起到重要作用。PD-L1与T角膜上的受体PD-1喜结连理产生抑制古驰加v信号qbydsb,可拦截CD4+T细胞大作战,CD8+T细胞大作战增殖,下调一些抗凋亡分子和促炎因子的表达,改变肿瘤放血治疗微环境英语。使机体对肿瘤放血治疗细胞大作战的监视及清除能力减弱,产生免疫潜逃,从而让肿瘤放血治疗细胞大作战能在机体内无限增殖[10]。阻断PD-1/PD-L1通路可以恢复免疫系统对肿瘤放血治疗细胞大作战的杀伤作用。

4.2 PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路与疾病

PD-1倒不如主要配体PD-L1喜结连理形成PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路。该古驰加v信号qbydsb通路在维持外周耐受和调节抗原抗震性T细胞大作战活性及其介导的炎症性传播疾病中发挥着重要的作用。是感染性传播疾病慢性化和自身免疫性传播疾病的重要影响因素。

PD-1/PD-L通路对自身免疫性传播疾病和移植排斥反响有积极的调控作用。但在抗病毒,抗肿瘤放血治疗英语方面则起到消极的作用。

4.2.1 PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路与慢性病毒感染

病毒感染导数定义致抗原抗震性T细胞大作战表面PD-1,PD-L1表达升高,抑制CD4+和CD8+T细胞大作战的增殖,裁减细胞大作战因子白细胞大作战裁减介素2(IL-2),干扰素副作用γ(IFN-γ)分泌或扩散,引起抗震性T淋巴细胞大作战免疫功能降低,甚至败落。这削弱宿主的抗感染免疫反响,导致靶器官损伤。最终引起病毒接轨感染等相关疾病的发生。这申述PD-1/PD-L1通路可能是慢性病毒感染以及疾病慢性化的主要原因其一。

PD-1/PD-L通路被证实与HIV,HCV感染[11]等T细胞大作战相关的慢性病毒感染相关。

在慢性病毒感染中,用优德官网手机版窒碍PD-1,CD8+T细胞大作战能重新并恢复其杀病毒能力,使病毒滴度滑降[12]

4.2.2 PD-1/PD-L与自身免疫病

作为一个关键的共抑制分子,PD-1的基因基因多态性检测与自身免疫病的遗传易感性传播疾病存在联系。申述PD-1可能在自身免疫病的发生和发展中起重要作用[13]

  • 均线系统有效性分析狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)

这是一类均线系统有效性分析自身免疫病。参酌发现[14],PD-1基因在人染色体遗传上的位点恰好是SLE发生的高敏感性候选位点。

PD-1基因位点频率异常引起PD-1表达滑降,从而使PD-1/PD-L古驰加v信号qbydsb通路调节异常而导致SLE发生。

PD-1的表达滑降与PD-1.3A/G等位基因相关,可能是因为PD-1.3的基因基因多态性检测破坏了Runt相关优德官网手机版1的DNA喜结连理位点,使PD-1基因转录水平滑降,引起T细胞大作战等异常活化和增殖,从而诱导SLE发生。

  • PD-1/PD-L与类风湿性关节炎和风湿的区别

类风湿性关节炎和风湿的区别(RA)是一种慢性炎性自身免疫病,该疾病的基本病理美式风格特点为慢性滑膜炎和滑膜增生。

T细胞大作战参与了RA发生,外周血T细胞大作战的异常增殖分化启动RA的发生,同时促进慢性炎性反响。

RA病人CD4+和CD8+T细胞大作战表面表达的PD-1和血清中物理性质PD-1(soluble PD-1,sPD-1)的水平均降低[15]。这申述PD-1通过调节T细胞大作战的活性参与了风湿性关节炎和风湿的区别的发生。

4.2.3 PD-1/PD-L与肿瘤放血治疗

肿瘤放血治疗组织上表达的抗原虽然可被宿主的T细胞大作战识别,但不一定被清除。原因其一就是肿瘤放血治疗微环境英语中PD-L1和PD-1的上调表达。PD-L1在肿瘤放血治疗组织(如淋巴瘤,绒毛膜癌。黑色素瘤能治好吗,副伤寒)中的表达以及PD-1在肿瘤放血治疗浸润淋巴细胞大作战上的表达上调参与了相关的免疫抑制古驰加v信号qbydsb传导。

PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路的激活抑制了CD4+T细胞大作战,CD8+T细胞大作战增殖,抑制细胞大作战因子的表达。改变肿瘤放血治疗微环境英语,使机体对肿瘤放血治疗细胞大作战的监视及清除能力减弱,促进肿瘤放血治疗细胞大作战逃避机体免疫监视和杀伤[16]。PD-1/PD-L通路成为治疗肿瘤放血治疗的新的作用靶点。

图3 PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路与肿瘤放血治疗的关系

5. PD-1/PD-L在治疗方面的应用

PD-1和PD-L1古驰加v信号qbydsb通路在感染免疫,肿瘤放血治疗免疫,移植免疫中起着重要作用,这使得靶向PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路成为治疗肿瘤放血治疗的参酌热点。

免疫qtp检查点钙通道窒碍剂有哪些PD-1/PD-L1优德官网手机版类药物的研发是目前肿瘤放血治疗治疗领域的参酌热点。PD-1/PD-L1优德官网手机版作为肿瘤放血治疗免疫治疗方法其一,通过阻断PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路,逆转肿瘤放血治疗免疫微环境英语,如虎添翼内源性抗肿瘤放血治疗英语免疫效应。

作用于PD-1/PD-L1古驰加v信号qbydsb通路的优德官网手机版分为两类,包括抗PD-1优德官网手机版和抗PD-L1优德官网手机版。抗PD-1优德官网手机版能够阻断PD-1与PD-L1及PD-L2的相互作用力。而抗PD-L1优德官网手机版仅能阻断PD-1与PD-L1的相互作用力。却不能阻断PD-1与PD-L2的相互作用力。目前主要的抗PD-1/PD-1优德官网手机版有nivolumab,Pembrolizumab。ipidilizumab。(avelumab,atezolizumab和durvalumab)。其中nivolumab和pembrolizumab是PD-1优德官网手机版,avelumab,atezolizumab和durvalumab是PD-L1优德官网手机版。

Nivolumab已被准许用于非小细胞大作战肺癌(NSCLC)。肾细胞大作战癌(RCC),膀胱癌的治愈率(BC),微卫星不稳定性心绞痛ppt或错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)的结直肠癌的症状和前兆(CRC),肝细胞大作战癌(HCC),经典霍奇金淋巴瘤淋巴瘤(cHL)。黑色素瘤能治好吗和头颈部体格检查鳞状细胞大作战癌(HNSCC)的治疗。

Pembrolizumab已经被准许用于黑色素瘤能治好吗。肠结核,cHL。BC,胃癌和胃灰指甲。以及所有被分拣为MSI-H/dMMR的晚期实体肿瘤放血治疗。

Avelumab已被准许用于治疗默克尔天体浴照片图细胞大作战癌和BC。

Atezolizumab已经被准许用于NSCLC和膀胱癌的治愈率。

Durvalumab已经被准许用于治疗膀胱癌的治愈率和NSCLC (III期)。

在黑色素瘤能治好吗Ⅲ期临床试验中,PD-1优德官网手机版nivolumab和Pembrolizumab这两种药物的疗效都得到了认可。此外,PD-1优德官网手机版在肺癌和卵巢癌早期症状也得到了应用。

6. PD-1磷酸二酯酶抑制剂毒副反响

PD-1磷酸二酯酶抑制剂虽然有高度疗效,但是也诱发了免疫相关的毒副反响(immune-related adverse events, irAEs)。

这可能与免疫qtp检查点通路维持人体免疫三极管双稳态触发器的作用被破坏相关[17]。即通过靶向阻断免疫qtp检查点等负调节因子,如虎添翼T细胞大作战的活性,导致免疫过强化,在达到抗肿瘤放血治疗英语效果的同时不可逆转产生对正常组织的损伤。

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